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La vie et les déboires d'une famille d'Américains moyens, les Griffin. Peter est le père imbécile, Lois sa femme raisonnable, Chris le fils naïf, Megan la fille névrosée et Stewie le petit dernier diabolique qui a pour but principal de tuer sa « matrice ambulante ». Ils ont aussi un chien, Brian, qui parle, marche et se comporte comme un humain (et dont le caractère, la voix et les valeurs libérales sont celles du créateur de la série).

Dans la version originale des Griffin, le personnage de Peter Griffin est en fait un Américain catholique d'origine irlandaise. Peter découvrira au cours de la série qu'il a des ancêtres Afro-Américains, Irlandais, Écossais, Espagnols et Allemands ce qui poussera le personnage à se remettre en question. Sa femme Lois est femme au foyer et professeur de piano à temps partiel, elle a grandi dans une famille bourgeoise.
Le père de Lois a un véritable problème avec Peter son gendre et tente à mainte reprises de lui mettre des bâtons dans les roues. Leur chien Brian est sans doute le membre de la famille le plus intelligent mais c'est aussi un alcoolique. Stewie a un an et demi et parle déjà. Il semble excessivement cultivé et avoir une facilité impressionnante pour la physique. Stewie semble également avoir une trop grande expérience de vie pour son age. Il est possible d'observer ce phénomène par le grand nombre de "retour dans le passé" dont il est la vedette. Dans un épisode, nous apprenons entre autres qu'il a déjà été en appartement avec des colocataires. Son rêve est de tuer sa mère et de dominer le monde.


Personnages

Peter Löwenbräu Griffin : le père de famille. Il cumule les tares et les situations rocambolesques. Son sens de l'humour est extrêmement approximatif, et sa famille elle-même a du mal à rire de ses blagues.

Lois Griffin : née Pewterschmidt est la mère de famille, très séduisante et très dévouée à l'éducation de ses enfants. Comme toute la famille, elle est un peu dérangée, malgré le fait qu'elle vienne d'une famille très riche qui déteste Peter.

Megan Griffin : fille ainée de la famille, âgée de 17 ans. Elle est complètement rabaissée et ridiculisée par sa famille et son entourage, qui la rejettent, l'insultent ou l'ignorent sans vergogne. Elle semble aussi légèrement névrosée.

Christopher Cross Griffin : fils de Peter et Lois, âgé de 14 ans. Il est comme son père : gros et bête. Un singe maléfique vit dans son placard et un vieillard a des vues sur lui. Il est très naïf, et est régulièrement tourné en bourrique par les autres.

Stewart Gilligan Griffin : bébé de la famille âgé de 1 an. Stewie est un enfant turbulent, surdoué et dominateur. Il veut à tout prix tuer sa mère et son but ultime est de dominer le monde.

Brian Griffin : membre le plus « normal » de la famille, bien qu'il soit un chien anthropomorphe doté de parole. Il a énormément de qualités intellectuelles et humaines et est très attachant en tant que personnage. Il manie l'humour à froid à la perfection. C'est un écrivain de théâtre et de cinéma raté et un acteur plus ou moins bon. Il tombe régulièrement amoureux de femmes pas toujours recommandables. Parmi ses vices, il est fumeur de tabac et de cannabis et a un problème avec l'alcool. Dans l'épisode « The thin white line » il s'adonne à la cocaïne puis réussit à s'en sortir grâce à une cure. Il a aussi un mauvais réflexe, hérité selon lui de son père, qui le force à être agressif avec les noirs quand il ne se contrôle pas. Il est secrètement amoureux de Lois. Il est à noter qu'il est le seul personnage de la série se définissant comme athée, contrairement à tous les autres qui sont des humains. Fait qu'on lui reproche de temps à autre, dont une fois très violemment.

Glenn Quagmire : pervers sexuel plus ou moins chanceux. Il est amoureux de Loïs et conserve une poupée d'elle faite de rognures d'ongles, de cheveux et de vieux vêtements dans un placard. Éternel solitaire, il lui arrive rarement d'avoir des histoires sérieuses.

Cleveland Brown : afro-américain apathique relativement docile. Il dirige la chambre de commerce de Quahog. Il est marié à Loretta Brown jusqu'à l'épisode L'amour a vingt dents. Les Américains découvriront dès automne 2009 un spin-off de Family Guy avec comme personnage principal Cleveland Brown qui déménage de Quahog pour aller en Virginie : "The Cleveland Show".

Joe Swanson : un policier paralysé des deux jambes. Malgré son handicap, il exerce toujours. Lors d'un flashback on apprend qu'il a perdu l'usage de ses jambes à la suite d'une chute en poursuivant le Grinch, ce qui va à l'encontre de nombreux détails de la série. Sa femme, Bonnie Swanson, est perpétuellement enceinte pendant six saisons, et leur fils Kevin est un adolescent peu expressif et dégourdi, dont Meg est follement amoureuse.

Mort Goldman : pharmacien de Quahog. Il est de confession juive avec tous les stéréotypes qui vont avec. Sa femme, Muriel Goldman, lui ressemble à s'y méprendre. Leur fils Neil Goldman (nommé d'après un des auteurs de la série) est amoureux de Meg. La nièce du couple Goldman est Jennifer Love Hewitt.

Herbert : habitant du quartier, très âgé et marchant avec un déambulatoire. Il a un chien Jessie qui lui ressemble beaucoup (mêmes habitudes, mêmes difficultés à se mouvoir etc.). On peut définir Herbert en disant qu'il est pédophile, éphèbophile, amoureux de Chris avec un probable désir de changer de sexe ou de se travestir.

Tom Tucker et Diane Simmons : présentateurs des infos sur Channel 5. Tom a un fils, Jake, dont le visage est inversé. Les deux journalistes sont aidés par l'envoyée spéciale Trisha Takanawa, une parodie de Connie Chung. Tom et Diane se détestent copieusement et n'hésitent pas à s'insulter en direct.

Adam West : maire de Quahog, inspiré et dont la voix est faite par le vrai Adam West.

Horace est le barman de l'Huître bourrée, bar où trainent Peter et ses amis ainsi que Brian.

Ernie : le poulet géant avec qui Peter se bat dans Té gaga Tsouin Tsouin, Rock around the Cloche, No Chris Left Behind et que Peter rencontre dans Meet the Quagmires !.

Rupert : le nounours de Stewie, son jouet préféré et son confident.